INHIBIDORES DE PROTEASA

Por el doctor José Luis Estrada Martínez


INTRODUCCION

Los inhibidores de proteasa modificaron de manera radical la historia natural de la infección por VIH, especialmente en los pacientes en estados avanzados. Gracias a ellos, la mayoría de los sujetos en etapas terminales son capaces de recuperar inmunidad, peso corporal, disminuir o desaparecer síntomas sistémicos y mejorar notoriamente su calidad de vida de una manera sostenida. Si bien es cierto que estos mismos efectos se podían observar con la administración de uno o dos análogos de nucleósido, esto se lograba sólo en un 10% de los pacientes, y al cabo de los meses los efectos benéficos iban desapareciendo. La propiedad que marca esta diferencia es la potencia elevada antirreplicativa de la mayoría de los inhibidores de proteasa.

Este grupo de medicamentos inhibidores de VIH actúan inhibiendo, es decir evitando el funcionamiento, de una proteína funcional del VIH con actividad enzimática de proteasa sobre otras moléculas estructurales del propio virus.

LA PROTEASA VIRAL

La proteasa es una enzima codificada por uno de los nueve genes conocidos del VIH el gen pol. Este gen codifica una proteína de 99 aminoácidos y para ser funcional tienen que unirse dos moléculas iguales de 99 aminoácidos para componer la proteasa propiamente dicha, es decir es una molécula homodimérica. Una proteína aislada de 99 aminoácidos es una molécula inactiva. Esta enzima actúa sobre dos proteínas virales precursoras o poliproteinas, las poliproteinas Gag y Gag - Pol. El rompimiento de la proteína Gag produce tres grandes proteínas: p24, p17 y p7 que conforman parte del core - corazón - o centro del virus, y tres proteínas pequeñas: p6, p2 y p1 con actividad funcional durante el proceso de exportación viral. La actividad enzimática sobre la poliproteina Gag - Pol produce las proteínas con actividad enzimática ampliamente conocidas: transcriptasa reversa, integrasa y la misma proteasa.

La proteasa actúa durante las etapas tardías o avanzadas de la replicación viral, cundo la nueva partícula viral está saliendo de la célula o poco después de su salida.

LOS INHIBIDORES DE PROTEASA

Los cuatro primeros inhibidores de proteasa disponibles: Indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir, fueron diseñados basándose en la secuencia de aminoácidos que la proteasa reconoce y rompe en la proteínas Gag y Gag - Pol. La mayoría posee un análogo sintético de la secuencia de aminoácidos fenilalanina - prolina que la poliproteina Gag - Pol tiene en los sitios 167 y 168.

Al inhibir el rompimiento de las proteínas precursoras Gag y Gag - Pol en células infectadas en forma aguda o crónica, impiden la maduración de los nuevos virus, impidiendo que se vuelvan infecciosos los nuevos virus producidos. Entonces los inhibidores de proteasa impiden nuevos ciclos de infección a otras células, pero no actúan sobre la replicación viral en células ya infectadas, como si lo hacen los inhibidores de transcriptasa reversa nucleósidos y no nucleósidos.

POTENCIA

Los inhibidores de proteasa disminuyen rápida y profundamente la carga viral en sujetos infectados. Administrados como monoterapia en sujetos que no habían recibido ningún tratamiento previo, el indinavir, ritonavir y nelfinavir han demostrado disminuir la carga viral en 1.5 a 3 log 10 copias/ml, es decir disminuyen la cantidad de virus inicial en un 99% o más. Este efecto se obtiene entre las semanas cuatro a doce del tratamiento. Aunado a este efecto sobre la replicación viral, se observa un incremento progresivo de los linfocitos CD4+. sin embargo, está totalmente contraindicado el uso aislado de un inhibidor de proteasa, puesto que la magnitud y duración de este efecto dependen de varios factores conocidos.

EXISTENCIA DE NIVELES SANGUINEOS TERAPÉUTICOS

Los factores determinantes son: absorción adecuada de la droga, interacciones posibles con otros antirretrovirales u otros medicamentos que pueden aumentar o disminuir la concentración del inhibidor de proteasa y la administración de la dosis completa del medicamento.

POTENCIA ELEVADA DEL ESQUEMA

Esto se logra mediante la adición de otros antirretrovirales que también tengan un alto poder inhibitorio. Además de la proteína anti VIH teórica de un medicamento antirretroviral, se debe considerar la historia medicamentosa de cada paciente en especifico; por ejemplo, deben considerarse medicamentos que no hayan sido utilizados previamente o que no muestren resistencia cruzada con otros previamente usados. Pueden ser adicionados dos análogos de nucleósido, como la zidovudina más didanosina, otro inhibidor de proteasa, como ritonarir más saquinavir, o un nucleósido como efavirenz, con alta posibilidad de éxito terapéutico.

DESARROLLO DE EFECTOS SECUNDARIOS

Los inhibidores de proteasa actuales no están exentos de efectos secundarios importantes por lo que en ocasiones la administración del inhibidor de proteasa debe ser sustituida por intolerancia o toxicidad. Especial mención merece el síndrome de lipodistrofia periférica que se presenta con la administración de todos los inhibidores de proteasa en una frecuencia variable según las series, y puede ser una causa importante para la suspensión de un inhibidor de proteasa. El mecanismo de producción de esta anomalía es el bloqueo metabólico del apidocito periférico, lo que lo lleva a la muerte con la subsecuente movilización de triglicéridos y colesterol; a nivel sanguíneo, se encuentra elevación de colesterol y triglicéridos y en exploración física se encuentra atrofia del tejido adiposo periférico y acumulación del mismo a nivel abdominal.

RESISTENCIA A INHIBIDORES DE PROTEASA

La resistencia surge del efecto inhibitorio parcial de un inhibidor de proteasa debido a una dosis menor a la recomendada, pobre absorción, por ejemplo el invirase, ingesta irregular o interacción medicamentosa desfavorable, como el indinavir en dosis usual más efavirenz. El mecanismo molecular es la aparición de mutación en los codones de la enzima proteasa o en la poliproteina Gag - Pol que disminuyen la afinidad de la proteasa por el inhibidor de proteasa. Todos los inhibidores de proteasa gasta ahora en el mercado pueden desarrollar resistencia. Existen mutaciones primarias y secundarias, mutaciones en el sitio activo y mutaciones fuera del sitio activo. La mutación primaria es aquella que confieren una resistencia considerable al inhibidor de proteasa; por el contrario, las secundarias complican la terapéutica pues amplían el espectro de resistencia a varios inhibidores de proteasa.

Las pruebas moleculares de resistencia como ensayos genotipicos y fenotipicos, son de interpretación difícil y actualmente tienen una utilidad limitada en la aplicación clínica.

NUEVOS INHIBIDORES DE PROTEASA

Hay inhibidores de proteasa en diferentes fases de estudio que muestran ventajas en relación a los primeros cuatro. Destacan amprenavir: VX478, agenerase AG-.1778, AB-378, tripanavir: PNU-140690, BMS 232632 y AG-1776. La mayoría de ellos tienen un bajo nivel de resistencia cruzada con los primeros cuatro inhibidores de proteasa pero sólo los nuevos estudios controlados determinaran el verdadero peso de estos nuevos medicamentos en segunda opción de inhibidores de proteasa. Hay ventajas potenciales adicionales como el compuesto BMS 232632 que administrado una vez al día es capaz de alcanzar niveles sanguíneos inhibitorios adecuados.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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