TRATAMIENTOS ANTIRRETROVIRALES ACTUALES

Por el doctor Luis Enrique Soto Ramírez


Comparativamente con años anteriores las últimas noticias desde 1998, en cuanto a tratamiento antirretroviral han sido definitivamente mixtas con hallazgos alentadores y por otro lado algunos incluso alarmantes. Por un lado tenemos que encarar el problema de la resistencia que se origina en el hecho por demás evidente de que los tratamientos actuales no son amigables para su uso y que difícilmente permiten un apego adecuado. Peor aún, es que los esquemas triples clásicos de terapia antirretroviral altamente activa han demostrado presentar una serie de efectos a largo plazo que varían desde los peligrosos como la diabetes y la hipercolesterolemia hasta los desfigurantes como la lipodistrofia. Las noticias buenas al momento actual son que desde luego contamos con muchas mas opciones, entre las que se encuentra, efavirenz: Stocrin, abacavir: Ziagenavir e hidroxiurea: Hydrea, que permiten enfrentar en forma más amplia aunque de ninguna manera basta o tan completa como quisiéramos el gran reto que es el tratamiento antirretroviral.

El tratamiento antirretroviral como es de todos sabido implica el uso de combinaciones de varios medicamentos. Aun cuando es posible que fuera benéfica si se usará desde etapas muy tempranas de la infección por VIH, es claro que los problemas asociados al apego inadecuado especialmente a largo plazo, han hecho cambiar la idea con una tendencia actual mucho mas conservadora a comenzar en forma más tratamiento antirretroviraldía y especialmente cuando el paciente esta listo para enfrentratamiento antirretroviral el reto. La base incluso de los actuales tratamientos es desde luego los inhibidores de transcriptasa reversa análogos nucelósidos (ITRAN), entre los cuales el prototipo es la azidotimidina: Retrovir y sus compañeros son la didanosina: Videx, zalcitabina: HIVID, lamivudina: 3TC y estavudina: Zerit . A este grupo de medicamentos se ha añadido recientemente el Abacavir (Ziagenavir) el cual es un análogo de guanosina con una excelente actividad antiviral in vitro. Desafortunadamente el abacavir produce una reacción de hipersensibilidad hasta en 3% de los casos y no es activo en contra de virus que son resistentes a AZT o 3TC lo cual en países como el nuestro limita claramente su uso a pacientes sin tratamiento previo.

Los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (ITRNN), aún cuando también inhiben la mencionada enzima lo hacen en forma muy diferente. Son in vitro muy potentes pero desafortunadamente si no se usan en esquemas supresivos de la replicación viral originan una rápida resistencia incluso con la aparición de una sola mutación. En este grupo a los ya conocidos nevirapina: Viramune y delavirdina: Rescriptor se ha agregado el efavirenz: Stocrin, el cual ha venido ha cambiar la idea del uso de este grupo de medicamentos dada su potencia en combinación que es equiparable a la de los inhibidores de proteasa (IP). Aún cuando durante el primer mes de uso de efavirenz, puede ocasionar efectos secundarios a nivel de sistema nervioso central, tal y como mareo, alucinaciones, insomnio, estos desaparecen después de ese lapso de tiempo. Todos los ITRNN tienen resistencia cruzada por lo que prácticamente no se pueden usar cuando otro del mismo grupo ya ha fallado. Por otra parte se ha comenzado a explotratamiento antirretroviral el uso de ITRNN en combinación con inhibidores de proteasa especialmente en esquemas de rescate, y especialmente delavirdina que por su efecto inhibidor de enzimas hepáticas puede permitir el uso de dosis menores de indinavir. Así los ITRNN tienen un lugar en el tratamiento del paciente virgen así como en tratamientos de rescate.

Finalmente en este arsenal de antirretrovirales están los IP, entre los cuales se encuentran indinavir: Crixivan, ritonavir: Norvir, saquinavir en cápsula dura: Invirase el cual prácticamente ha desaparecido en nuestro mercado para ser sustituido por la cápsula blanda: Fortovase en un cambio que no ha sido del todo positivo dado el elevado número de cápsulas que se requieren, 18 al día, lo cual desde luego ha impactado el apego y la tolerancia. Recientemente a este grupo se ha añadido en nuestro país el nelfinavir: Viracept, después de un retraso de mas de una año en comparación con su disponibilidad en países industrializados. El nelfinavir ofrece ventajas por su pobre interacción con alimentos y por su posible uso dos veces al día, aún cuando esta recomendación no ha sido aceptada, aunque debe de tenerse precaución de su principal efecto colateral que es diarrea.

Se ha continuado trabajando en la combinación de 2 IP, dentro de las cuales aparte de la ya conocida ritonavir-saquinavir se ha añadido una opción nueva con ritonavir 100 mg e indinavir 800 mg dos veces al día que mejora mucho la tolerancia de ambos medicamentos sin afectar la eficacia antiviral del indinavir.

Cuando los esquemas con IP aparecieron la durabilidad de su efecto no fue algo que realmente preocupara, como tampoco lo fueron los problemas de apego o de resistencia cruzada. A pesar de que los ya famosos y ampliamente usados triples esquemas se siguen prescribiendo de la misma forma, sabemos ahora que la falla de estos y el desarrollo de resistencia, ya sea por falta de apego, resistencia pre-existente , inadecuada prescripción o simplemente mala suerte - otros factores aún no bien reconocidos - ocurre frecuentemente. Considerando que un triple esquema con IP solo lograr el efecto deseado en 50% de los casos, la toxicidad a largo plazo, cuyas reales repercusiones no han sido evaluadas, las importantes interacciones medicamentosas que presentan así como las restricciones almentarias y efectos tóxicos, existe en forma actual una clara tendencia a los que se han denominado esquemas ahorradores de proteasa. Entre ellos, debe claramente destacarse el de AZT + 3TC+ efavirenz que ha demostrado ser tan efectivo y potente que aquel con IP, consolidando definitivamente la idea del ahorro de IP. Dos aspectos son importantes del uso de efavirenz en triples esquemas, el primero es demostrar la eficacia de este esquema a largo plazo, más allá de 2 años, aún cuando el número de éxitos en ese lapso aún con los IP es limitado y el segundo es ver su efecto en combinación con otros ITRAN que podría ser incluso mayor.

De reciente aparición están también las recomendaciones de esquemas que no sólo ahorran el IP sino también el ITRNN. Entre ellos destaca el uso de triples análogos nucleósidos con AZT + 3TC + abacavir, esquema cuya potencia real queda aún pendiente de demostrar especialmente para pacientes que tienen cargas virales elevadas. Este esquema ofrece la ventaja de solo dos tomas al día, sin embargo aún desconocemos las repercusiones que pueda tener en el uso subsecuente de otros análogos nucleósidos que son la piedra angular de la mayor parte de los esquemas incluso de rescate.

Se han presentado por otro lado cada vez mas resultados de la eficacia de la hidroxiurea: Hydrea, la cual en sí no puede considerarse como un antirretroviral ya que su efecto es solo limitar la disponibilidad de materiales para la construcción de ácidos nucleicos no solo celulares pero también virales potenciando el efecto de los ITRAN. El esquema de d4T + ddI + hidroxiurea es desde luego superior a de los dos ITRAN solos y se debe de considerar para casos con elevaciones leves a moderadas de la carga viral que no son candidatos a tratamientos más complejos. Es importante tomar en cuenta que aunque a las dosis usadas los efectos tóxicos de hidroxiurea son pobres, limita claramente la elevación de células CD4+, efecto que se desconoce que posible repercusión pueda tener.

Como ya se mencionó uno de los factores determinantes de falla terapéutica es el apego al tratamiento antirretroviral. A este respecto se han determinado múltiples factores determinantes, entre los que destacan desde luego los que tienen que ver con los antirrerovirales. Se ha demostrado que la falla de 28 dosis por año conduce a falla terapéutica. Idealmente el apego se estimularía con medicamentos que sólo se tomen una vez al día o cuando más dos, con ninguna restricción alimenticia y con nulos efectos tóxicos. Este ideal aún no existe pero cada vez existen opciones más cercanas. Así en forma reciente han aparecido el efavirenz que solo se administra una vez al día, el Combivir que mezcla en una sola tableta azidotimidina 300 mg/lamivudina 150 mg, para toma dos veces al día, el abacavir que también se administra dos veces al día y nuevas estrategias como las ya mencionadas de nelfinavir dos veces al día, la combinación de IP y otras aún no completamente aceptadas como el uso de didanosina una vez al día.

Pobre es el panorama futuro de nuevos antirretrovirales. Aún cuando nuevos IP, tales como amprenavir, tipranavir, ABT-378 saldrán pronto al mercado, su eficacia no es diferente de los que ya tenemos, en algunos casos su presentación requiere un número elevado de tomas al día, y tienen resistencia cruzada con los ya existentes con lo que su uso se limita importantemente. Otros medicamentos como adefovir han sido decepcionantes y algunas otras opciones como los inhibidores de integrasa y los inhibidores de la fusión han demostrado resultados también decepcionantes, incluso con gran desarrollo de resistencia a los últimos.

Ante la falla ya cada vez más frecuente a dos o tres esquemas se ha puesto de moda los esquemas de rescate. Al respecto la información existente es confusa y podría decirse que hasta tendenciosa. La posibilidad de tener que usar incluso hasta nueve medicamentos es realmente decepcionante, dado el costo y considerando la pobre eficacia que en promedio es de 6 meses. Debe considerarse que ante una falla múltiple y en ausencia de nuevos medicamentos pueda tomarse la decisión de suspender el tratamiento antirretroviral. Estos hechos refuerzan una de las tendencias nuevas que es la de una adecuada terapia secuencial. Es decir debemos de planear muy bien el primer tratamiento y las opciones futuras que se adecuen mejor a las características del paciente y le ofrezcan las mayores posibilidades de respuesta sostenida.

Es claro el creciente interés que se ha puesto en el desarrollo de resistencia. La información acerca del uso de ensayos tanto genotípicos como fenotípicos de resistencia ha crecido exponencialmente. Se ha demostrado que usados correctamente pueden en sólo casos específicos ser de gran ayuda para la toma de decisiones. Desafortunadamente su costo es elevado y los criterios para su uso al no estratamiento antirretroviral definidos primero originan una sobredemanda y segundo la toma de decisiones incorrectas en cuanto a sus resultados, especialmente por médicos que no están familiarizados con sus deficiencias. Las pruebas de resistencia nos pueden dar una información importante de los medicamentos que se están tomando actualmente pero son malos para determinar resistencia a medicamentos usados en el pasado, es decir son buenos para decir que medicamentos no están trabajando al momento actual y nos serán de utilidad pero no determinan cuales serán los que si pueden usar. Desafortunadamente la mayoría de los médicos en lugar de usarlos para definir que está fallando del tratamiento actual los usan para seleccionar un nuevo esquema, lo que limita mucho su real utilidad y repercusión.

Finalmente se ha vuelto cada vez mas obvio con el paso del tiempo que esta es una enfermedad que debe de ser manejada por expertos. Aquellos médicos que no usan una buena parte de su tiempo en tratratamiento antirretroviral a pacientes y que no se actualizan especialmente en reuniones internacionales, dado que las publicaciones en cuanto a tratamiento antirretroviral generalmente son tardías, es difícil que puedan mantener un seguimiento adecuado de lo que ocurre con los 15 medicamentos disponibles, sus toxicidades, interacciones con otros medicamentos y patrones de resistencia y mucho menos que se mantengan al día de opciones nuevas, que podrán estar disponibles en un futuro próximo y que puedan marcar la diferencia en cuanto a la decisión tomado al respecto de la estrategia terapéutica actual en un paciente. Mucho menos podrán estar al corriente con la difícil interpretación de los ensayos de resistencia. Dado que varios estudios han demostrado que el manejo por expertos prolonga la sobrevida útil de los tratamientos y por lo tanto mejora la calidad de vida de los pacientes y disminuye marcadamente los costos, y que las recomendaciones internacionales apoyan el manejo por estos especialistas, debe considerarse no solo en buscar acceso universal a medicamentos sino también acceso universal a cuidado médico por expertos.

 

Referencias

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